Системно-биологический подход к длительному лечению COVID - Kaif

Системно-биологический подход к длительному лечению COVID

Абстрактный

Введение

Длительное течение осложнений коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) увеличивает риск критических заболеваний и сокращает годы жизни с поправкой на качество пролеченных пациентов. Подходы многофакторной системной биологии используют компьютерное моделирование для прогнозирования сложных патофизиологических путей вируса SARS-CoV-2 на основе его взаимодействия с линиями клеток-хозяев.

Методология

Обширный поиск литературы в CINAHL, Web of Science, Кокрановской библиотеке, Google Scholar, JSTOR и PubMed/Medline выявил долговременную вирулентность, патофизиологию и вредные осложнения COVID, которые требуют многофакторного лечения с использованием подходов системной биологии.

Мнение эксперта

Полученные данные показали роль фармакотерапии, диагностических методов, иммуноинформационных стратегий, геномики, метаболомики, транскриптомики, протеомики, иммуномики и методов идентификации липидов в улучшении выздоровления и переживаний после выздоровления пациентов с инфекцией COVID-19.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, системная биология, длительное лечение COVID, мультиомика

Введение

Вирус тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус 2 (SARS-CoV-2) является основной причиной коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), бедствия которой продолжают нарушать человеческую жизнь во многих измерениях [1]. Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 пандемией 11 марта 2020 года, в то время как его быстрое развитие, за которым последовали глобальные блокировки, бросило вызов выживанию человечества в беспрецедентных масштабах [2]. Глобальная чрезвычайная ситуация в области здравоохранения, вызванная COVID-19, привела к тяжелым клиническим осложнениям и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у инфицированных пациентов.

Прогрессирующее ухудшение проявлений в нижних дыхательных путях после быстрой репликации SARS-CoV-2 происходит за счет воспалительных клеточных инфильтратов, хемокиновых реакций и провоспалительных цитокинов [3]. Современная литература свидетельствует о прогрессирующем ухудшении реакции иммунной системы у пациентов с инфекцией COVID-19. Кроме того, послеострые последствия у пациентов с ослабленным иммунитетом увеличивают риск заболеваемости и смертности [4]. Состояние длительного COVID развивается из-за длительного сохранения симптомов COVID-19 или потенциальных осложнений, которые сокращают годы жизни с поправкой на качество и парадигму выздоровления. Часто сообщаемые осложнения в случаях длительного COVID включают невнимательность, проблемы с концентрацией внимания, миалгию, сердцебиение, одышку, стеснение в груди, хриплый голос, кашель и утомляемость. К пагубным заболеваниям относятся посткритический синдром, поствирусный синдром и полиорганная недостаточность [5].

Эпидемическое прогрессирование COVID-19 продолжает увеличивать риск и частоту возникновения внезапной сердечной смерти, угрожающих жизни аритмий, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, микрососудистых повреждений, нарушения резерва кровотока в миокарде, перикардита, миокардита, колебаний артериального давления и лабильной частоты сердечных сокращений. [6]. Нейропсихиатрические осложнения длительного COVID включают когнитивное притупление, тремор, головную боль, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессию, тревогу и дисфункцию периферических нервов. Пациенты с длительным COVID, получающие вентиляцию легких в положении лежа, имеют высокий риск многоочагового повреждения периферических нервов. Молодые пациенты подвержены риску энцефалита или энцефалопатии. Длительная искусственная вентиляция легких у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии предрасполагает их к делирию, невропатии, миопатии, декондиции и слабости, приобретенной в ОИТ [7]. Другие долгосрочные осложнения включают артериовенозный тромбоз, коагулопатию, аутореактивность против аутоантигенов и воспалительную артралгию [8]. Эти состояния существенно увеличивают продолжительность жизни пациентов с поправкой на инвалидность и снижают продолжительность их жизни и удовлетворенность лечением.

Пост-COVID-синдромы требуют систематического медицинского лечения с использованием междисциплинарных подходов системной биологии для минимизации частоты сердечно-сосудистых, метаболических, нервно-мышечных, цереброваскулярных и легочных осложнений [8]. Недавние исследования направлены на выявление многоуровневой системной патологии у пациентов с COVID-19 путем изучения их общего метаболизма, генетики, иммунных реакций, эндокринной системы и нейрофизиологии [9]. Основная цель этих оценок — улучшить выживаемость, прогностические исходы, модели выздоровления и качество жизни у пациентов с известным анамнезом инфекции COVID-19. В этом перспективном документе критически рассматриваются подходы к системной биологии, основанные на доказательствах, и их применение в терапевтическом лечении длительных осложнений COVID.

Вирулентность и патофизиология длительного COVID

SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с положительным смыслом, который использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) для вторжения в защитные механизмы хозяина [10]. Вирусный антиген идентифицируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и главным комплексом гистосовместимости. Тщательное знание антигенной презентации вируса SARS-CoV-2 имеет первостепенное значение для понимания его вирулентности и патофизиологии. Продукция цитокинов и гипервоспаление в случаях длительного COVID являются результатом повышенной экспрессии HLA-DR, усиленной накоплением IL-6. Вирус SARS-CoV-2 разрушает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и ухудшает иммунный ответ хозяина у инфицированных пациентов [11]. Гипервоспаление и дисбаланс РААС часто приводят к коагулопатии и острому повреждению легких у пациентов с инфекцией COVID-19. Эти нарушения ухудшают баланс жидкости и регуляцию артериального давления, тем самым увеличивая риск иммунотромбоза и фибринолиза. Сохранение симптомов COVID-19 в течение длительного времени у пациентов с COVID-19 предрасполагает их к острому респираторному дистресс-синдрому и полиорганной недостаточности. Высокая адаптивность вируса SARS-CoV-2 в клетках-хозяевах является основной причиной длительных проявлений COVID у инфицированных пациентов. Инфицирование макрофагов и пневмоцитов SARS-CoV-2 и вызванная вирусом дисрегуляция рецептора ангиотензинпревращающего фермента (ACE2) на внелегочной поверхности приводят к существенной потере легочной функции [12]. Инфицированные вирусом клетки подвергаются фурин-опосредованному расщеплению S1/S2, потенцированному жизненно важным фактором хозяина TMPRSS2. Разрабатываемые в настоящее время методы лечения направлены на деактивацию функции TMPRSS2, чтобы ограничить выживание вируса SARS-CoV-2 в линиях клеток-хозяев [13]. Однако специфическая для SARS-CoV-2 вирулентность заметно выше у пациентов с ранее существовавшими кардиометаболическими заболеваниями и респираторными заболеваниями. Варианты SARS-CoV-2, о которых сообщалось на сегодняшний день, включают альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1), дельта (B.1.617.2), омикрон (B.1.1.529). ), Эпсилон (B.1.429/B.1.427), Дзета (P.2), Йота (B.1.526), ​​Тета (P.3), Каппа (B.1.617.1), Лямбда (C.37), и линии Mu (B.1.621) [14]. Рисунок 1 эффективно суммирует причины длительного COVID и их пагубные осложнения.

Длительное лечение COVID

Фармакотерапия

Клинические исследования указывают на терапевтическую эффективность интерферона (ИФН)-α, пептида (ЕК1), ганцикловира, ритонавира, лопинавира, осельтамивира, ингибиторов синтеза РНК и ингибиторов нейраминидазы при инфекции COVID-19 [13]. Противовирусные препараты, включая хлорохин и ремдесивир, взаимодействуют с РНК-зависимой РНК-полимеразой для ограничения синтеза вирусной РНК. Аналоги нуклеозидов, включая галидесивир, рибавирин и фавипиравир, также ограничивают патогенез COVID-19 и помогают свести к минимуму его долгосрочные осложнения [15]. Ингибирование иммунного ответа хозяина с помощью папаиноподобной протеазы, химотрипсина и других неструктурных белков способствует репликации вируса SARS-CoV-2 в клеточных линиях хозяина. Лекарства, включая ингибиторы PLP, флавоноиды и цинансерин, потенциально препятствуют прогрессированию инфекции COVID-19, активно ингибируя эти белковые молекулы [16]. Недавние данные также подтверждают роль других препаратов, включая метилпреднизолон, микофенолата мофетил, гексаметилен-амилорид, хлорпромазин, амодиахин-дигидрохлорид, ликорин, эметин, микофеноловую кислоту и пирвиния-памоат, в блокировании вирусной активности и снижении частоты длительных осложнений COVID. 17]. Кроме того, прием отхаркивающих средств и парацетамола является подходом первой линии для лечения кашля, лихорадки и других предварительных симптомов. Сложные состояния, включая гипоксемию и респираторные заболевания, требуют управления кислородом для снижения риска заболеваемости и смертности. Длительный COVID также развивается из-за сосуществующих грибковых и бактериальных инфекций, которые требуют систематического лечения с помощью доказательных методов лечения. Глюкокортикоидная терапия является предпочтительным вариантом лечения для лечения иммуносупрессивного статуса пациентов, инфицированных COVID-19 [18]. Профилактическое лечение с помощью ДНК-вакцин, вирусных векторных вакцин, аттенуированных вирусов и субъединичных вакцин также направлено на минимизацию длительных проявлений COVID у предрасположенных пациентов. Существующие методы лечения, направленные на терапевтическое лечение длительного COVID, помогают улучшить его кардиореспираторные, желудочно-кишечные, гепатобилиарные, тромбоэмболические, психоневрологические и кожные проявления. Они также помогают свести к минимуму побочные эффекты лечения и улучшить жизненный опыт и качество жизни пациентов с критическими заболеваниями. Алгоритмы лечения длительного COVID зависят от результатов лабораторных исследований и результатов, о которых сообщают пациенты. Быстрое распространение приложений телемедицины продолжает улучшать долгосрочное наблюдение за лечением и прогностические результаты в сценариях COVID-19 [19].

Диагностические методы

Диагностическая оценка биомаркеров COVID-19 является ключом к управлению длительными исходами COVID [20]. Эти биомаркеры включают гемоглобин, лактатдегидрогеназу, С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6, клетки CD4+/CD8+, нейтрофилы, цитокины, хемокины, прокальцитонин, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, D-димер, фибриноген, сердечный тропонин, мозговой натрийуретический пептид, аспартат/аланинаминотрансфераза, альбумин, билирубин, миоглобин, креатинкиназа, сывороточный креатинин и электролиты. Необходимость искусственной вентиляции легких и госпитализации в ОИТ определяется соотношением ферритин/трансферрин, а оценка гемоглобина предсказывает риск смертности, исключая измененный гомеостаз железа и анемию [21]. Оценка лимфоцитов, CD8+, CD4+ и лейкоцитов периферической крови в случаях длительного COVID имеет первостепенное значение для оценки цитокинового шторма, медиаторов воспаления и лимфоцитопении [22]. Подсчет нейтрофилов позволяет оценить риск и частоту госпитализаций в ОИТ у пациентов с осложнениями COVID-19. Оценка COVID-пневмонии зависит от оценки уровня нейротоксина, полученного из эозинофилов, и уровня эозинофилов в сыворотке [23]. Оценка тромбоцитов имеет первостепенное значение для исключения риска тромбоцитоза и тромбоцитопении. Кроме того, заметное снижение количества лимфоцитов и повышение уровней TNF-α, IL-10, IL-8, IL-6, IL-2r, прокальцитонина, ферритина, CRP, нейтрофилов и лейкоцитов предсказывает длительные осложнения COVID в инфицированных пациентов [24]. Высокие уровни NT-proBNP, Mb, cTnI и CK-MB прогнозируют повреждение миокарда и сердечно-сосудистую смертность при длительном сценарии COVID [25]. Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста и снижение общей массы сывороточного альбумина предсказывают гипоальбуминемию у пациентов с длительным COVID. Требование интенсивной терапии и ухудшение острого респираторного дистресс-синдрома клинически коррелируют с высокими уровнями ЛДГ. Симптомы длительного COVID также коррелируют с повышенным уровнем белка и глюкозы в моче/крови [26]. Решение об оценке конкретных биомаркеров у пациентов с длительным COVID зависит от их симптоматики, курса лечения, истории болезни и демографических переменных.

Применение системной биологии в длительном лечении COVID

Подходы системной биологии используют результаты исследований in silico, баз данных и мультиомики для оценки патофизиологии и прогнозов COVID-19 [27]. Вычислительная биология направляет оценку белок-белковых взаимодействий, чтобы понять возможные осложнения длительного COVID у инфицированных пациентов. Эпигеномные концепции помогают прогнозировать наследственные фенотипические изменения и их влияние на осложнения COVID-19 [28]. Они также определяют фенотипические и генетические модуляции, распутывая ковалентные модификации в убиквитинировании лизина, фосфорилировании треонина/серина и метилировании/ацетилировании лизина. Внелегочные изменения ACE2 и иммунные реакции у пациентов с длительным COVID требуют вычислительной оценки для определения трансмиссивности и вирулентности вируса SARS-CoV-2. Вычислительные вмешательства также определяют возможные дизайны лекарств, диагностические вмешательства и алгоритмы лечения для улучшения здоровья, самочувствия и выздоровления пациентов в зависимости от их предрасположенности к длительному COVID [29]. Подходы вычислительной биологии и биоинформатики предсказывают взаимодействие вируса-хозяина у различных пациентов. Они также определяют процессы репликации вируса на слизистых оболочках и поверхностях полости рта и их влияние на врожденный и приобретенный иммунитет. Компьютерное моделирование предсказывает цитокиновый шторм, флуктуации макрофагов, активные формы кислорода и их влияние на артериальное давление, характер дыхания и иммунный ответ в случаях длительного COVID [30]. Кроме того, график Рамачандрана и SWISS-MODEL определяют аминокислотные паттерны клеток-хозяев и вируса SARS-CoV-2 и их влияние на активность ACE-2 [31].

Системно-биологический подход к вакцинам против COVID-19

Разработка новых вакцин для профилактики и лечения COVID-19 опирается на структурную вакцинологию, рациональную вакцинологию, предсказание эпитопов, обратную вакцинологию и другие иммуноинформационные стратегии [32]. Инструментальные инструменты, такие как GLIMMER, GS FINDER, ORF-FINDER, RAPER, RAMBLE, SCAP и SCWRL, помогают оптимизировать дизайн, структуру и функции потенциальных вакцин-кандидатов для лечения COVID-19 [33]. Различные подходы машинного обучения облегчают анализ эпитопов Т-клеток и В-клеток SARS-CoV-2 для разработки жизнеспособных вакцин. Процедуры и методы, основанные на антителомике, оптимизации кодонов, мультивалентных каркасах и мультитрансплантации, помогают достичь важных вех в процессе разработки вакцин [34]. Кроме того, оценка pSTAT1, pSTAT3, IFN-y, CD16+/CD14+ воспалительных моноцитов и врожденного иммунного ответа у пациентов, получающих вакцины против COVID-19, помогает определить их долгосрочные результаты [35].

Роль мультиомики в длительном лечении COVID

Оценка экспрессии генов в вирусе SARS-CoV-2 с помощью высокопроизводительных ДНК-микрочипов, секвенирования РНК и профилирования рибосом служит руководством для разработки моделей доза-реакция для лечения длительного COVID [36]. Подходы к транскриптомике также помогают анализировать прогрессирование инфекции и отдаленные результаты путем анализа экспрессии вирусной мРНК и реактивности в линиях клеток-хозяев [37]. Диагностические методы, включая масс-спектрометрию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и ядерный магнитный резонанс, помогают оценить метаболические профили пациентов с длительным COVID. Вмешательства в области метаболизма определяют новые пути разработки лекарств, направленные на противодействие прогрессирующему ухудшению инфекции COVID-19 в популяции пациентов [38].

Оценка геномных последовательностей семейства коронавирусов с помощью сравнительных геномных подходов помогает определить вирулентность и прогрессирование вариантов SARS-CoV-2 [39]. Геномные стратегии также предсказывают роль вторичной бактериальной инфекции, повреждения почек, осложнений печени, повреждения миокарда, каскада коагуляции и дефицита клеточного иммунитета в ухудшении прогноза COVID-19. Они также определяют разработку пролекарств и моноклональных антител для противодействия структуре и конфигурации рецептора ACE2 для минимизации его взаимодействия с вирусом SARS-CoV-2 [40]. Они помогают улучшить стратегии сдерживания распространения болезни, направленные на минимизацию репликации вируса и снижение частоты передачи вируса от человека к человеку.

Иммуномические подходы помогают определить этиологию летальной пневмонии у пациентов с длительным COVID [41]. Оценка T1-IFN, моноцитарно-макрофагальных взаимодействий, воспалительных процессов и их роли в нарушении регуляции иммунной системы определяет судьбу вариантов SARS-CoV-2 в клеточных линиях хозяина. Формулировка потенциальных вакцин-кандидатов против COVID-19 зависит от изучения потенциальных иммунных мишеней посредством гомологии последовательностей [42]. Модуляция иммунного ответа путем воздействия на углеводы/белки вируса и хозяина является еще одной потенциальной стратегией снижения риска и частоты длительных исходов COVID.

Метод идентификации белков, такой как масс-спектрометрия, позволяет разгадать структуру и функцию сложных вирусных пептидов [43]. Оценка специфичности и чувствительности полипротеина репликазы 1 ab и гликопротеина шипа помогает анализировать вирусную прогрессию у пациентов с отрицательным результатом ОТ-ПЦР. Анализ протеома с помощью методов химической маркировки помогает изучить пути репликации вирусов и их взаимодействие с углеродным метаболизмом, сплайсингом, трансляцией, метаболизмом нуклеиновых кислот и протеостазом. Белковые микроматрицы эффективно облегчают идентификацию лекарств, ДНК-белковых взаимодействий и белок-белковых взаимодействий у пациентов с высоким риском длительных осложнений COVID [44]. Тканевые микроматрицы определяют профилирование экспрессии тканей и оценку кДНК у пациентов с COVID-19 и опасными для жизни сопутствующими заболеваниями. Рентгеновская кристаллография и ядерный магнитный резонанс являются надежными методами, которые раскрывают структуру и функцию вирусных гликопротеинов в клеточных линиях хозяина [45].

Методы идентификации липидов определяют изменения метаболизма арахидоновой и линолевой кислот в сценариях COVID-19 [46]. Они также предсказывают репликацию вируса, исследуя его двойные мембранные везикулы и их влияние на цитозольную фосфолипазу A2α и первичные ферменты обработки липидов. Оценка липидов также предсказывает репликацию, передачу, сборку и перенос вирусного белка. Подходы общественного здравоохранения к дальнейшему раскрытию взаимодействий антиген-хозяин и их долгосрочного воздействия на гены хозяина [13, 27]. Они также определяют разработку новых терапевтических подходов для улучшения долгосрочного лечения инфекции COVID-19.

Заключение

Подходы системной биологии к лечению длительного COVID используют многофакторные стратегии, основанные на вычислительных методах, для понимания молекулярных взаимодействий между вирусными частицами и линиями клеток-хозяев. Разработка новых алгоритмов лечения длительного COVID с помощью методов мультиомики направлена ​​на улучшение результатов лечения и снижение риска предотвратимых осложнений. Компьютерное моделирование эффективно раскрывает сложные молекулярные пути вариантов SARS-CoV-2, помогая усовершенствовать надежные алгоритмы лечения длительной COVID-19. Будущие исследования должны расширить оценку алгоритмов системной биологии и подтвердить методы омики, которые, как утверждается, сводят к минимуму осложнения после выздоровления у пациентов с инфекцией COVID-19.

Добавить комментарий